Psychedelika jako imunomodulátory

27. 07. 2018 | 14:38
Přečteno 4665 krát
Psychedelika jsou známá pro použití v experimentální léčbě mnoha psychiatrických onemocnění jako deprese, posttraumatická stresová porucha, úzkostné poruchy, závislosti a další. Během výzkumů se objevují další možnosti klinického využití. Jednou z nich by mohla být i imunologie.

Dříve byl nervový a imunitní systém chápán jako dva zcela oddělené systémy. Zlom nastal ve chvíli, kdy byly na povrchu buněk imunitního systému objeveny receptory pro mediátory, které se vyskytují v centrální nervové soustavě a plní roli neuromodulátorů. Potřeba studia těchto dějů vedla k založení nového oboru, který byl nazván neuroimunologie. S pokračujícím výzkumem příčin a mechanismů vzniku psychiatrických poruch byly objevovány i spojitosti mezi imunitními ději, jejich patologiemi (např. chronický zánět) a vznikem duševních poruch.

Psychologické aspekty imunity byly mnohokrát jasně prokázány a nemohou být přehlíženy. Při dlouhodobém stresu se například vyplavují hormony kortikoidní povahy, které snižují imunitní odpověď organismu. Výzkumy vztahu psychiky a imunitního systému byly provedeny například na vojácích. Ukázalo se, že vojáci vítězné armády se stejnými diagnózami a stejnou terapií vykazují lepší hojení a nižší náchylnost k infekcím než vojáci armády poražené. Další výzkum prokázal, že stejná rána se u studentů během prázdnin zahojí o tři dny dříve než u studentů ve zkouškovém období. V každodenním životě můžeme pozorovat, že když někdo „prochází nějakým náročným obdobím, snáze onemocní.“

Vztahem psychiky a imunity se zabýval také profesor Cyril Höschl a profesor Jiří Horáček, kteří publikovali článek „Duše jako imunomodulátor“, který vyšel v odborném časopise Vnitřní lékařství. Shrnují známá fakta o tom, jak akutní nebo chronický zánět ovlivňuje činnost mozku. Například zánětlivé cytokiny snižují biologickou dostupnost serotoninu v mozku a naopak zvyšují koncentraci glutamátu, který za určitých okolností působí na mozek toxicky.

Článek také shrnuje výsledky výzkumu prof. Horáčka a dr. Filipa Španiela, ve kterém zjistili, že pacienti trpící schizofrenií mají menší objem šedé hmoty v určitých částech mozku a menší i celkový objem mozku v porovnání s kontrolní skupinou. Dále provedli serologické vyšetření na průkaz infekce bakterií Toxoplasma gondii a zjistili, že popsané morfologické změny se vyskytují pouze u pacientů s pozitivním průkazem protilátek proti toxoplasmám.

Výsledky by mohly znamenat, že onemocnění vzniká následkem infekce (v tomto případě toxoplasmózy) a geneticky dané náchylnosti k onemocnění. Různé infekce působící na mozek narušují metabolismus tryptofanu, který se místo na serotonin přeměňuje na produkty potenciálně toxické pro neurony.

Činnost imunitního systému je řízena a regulována elektrickými signály jdoucími cestou nervů a chemickými signály, jejichž největší část tvoří systém malých bílkovin označovaných jako cytokiny. Cytokiny zprostředkovávají komunikaci mezi buňkami imunitního systému a také organismem jako celkem. Naříklad IL-1 a IL-6 spouští v mozku řetězec dějů, které vedou ke zvýšení tělesné teploty a vzniku horečky. Z hlediska regulace zánětlivé odpovědi se cytokiny dělí na prozánětlivé a protizánětlivé.

Cytokiny, které působí jako regulátory zánětu, mohou narušit systém zpětných vazeb řídící osu regulující stresovou odpověď (hypotalamus – hypofýza – nadledviny) a vedou k nadprodukci hormonu kortisolu. Kortisol na jednu stranu tlumí zánět s jeho negativními dopady, na druhou stranu ale snižuje obranyschopnost organismu díky imunosupresivnímu účinku.

Nejrůznější prozánětlivé cytokiny, zejména IL-1 a IL-6, dosahují zvýšených hodnot u různých psychiatrických onemocnění. Například u schizofrenie se zvažuje, že IL-6 bude využíván jako marker aktivity onemocnění, protože u aktuálně psychotických pacientů je zvýšený, zatímco u stabilizovaných pacientů nabývá fyziologických hodnot. Výzkumy naznačují, že některé léky užívané v psychiatrii působí kromě jiného na principu modulace zánětlivé odpovědi. Například po podání antipsychotika aripiprazolu došlo k poklesu hladin prozánětlivých cytokinů a naopak se zvýšila hladina protizánětlivých cytokinů. Na druhou stranu u mnoha antipsychotik i antidepresiv byla získána data naznačující prozánětlivý účinek. Výsledek pravděpodobně závisí na dávce a nastavení experimentu.

Chronický zánět a deprese mají mnoho společných příznaků. U deprese korelují hladiny zánětlivých markerů CRP a IL-6 s intenzitou příznaků. Hladiny zánětlivých cytokinů se po ústupu příznaků vracejí do fyziologických hodnot. Na experimentální léčbu farmakorezistentní deprese se používá celkové anestetikum ketamin, které vykazuje určité psychedelické vlastnosti. Jeden z jeho mechanismů účinku by mohl být i protizánětlivý účinek. Pacienti s vyššími hladinami IL-6 mívají lepší odpověď na terapii ketaminem, takže je možné na základě hladiny IL-6 predikovat úspěšnost této léčby.

Pro pochopení účinku psychedelik jako možných léků s imunomodulačním účinkem se musíme zaměřit na jejich mechanismus účinku, který je zprostředkován serotoninovými receptory a sigma-1 receptorem. Obě skupiny receptorů se vyskytují jak v CNS, tak na buňkách imunitního systému.

Klasická psychedelika působí jako agonisté na serotoninergních receptorech, především typu 1A, 2A, 2B a 2C. Tyto receptory zprostředkují buněčnou odpověď přes tzv. G-proteiny. Aktivací G-proteinů se rozbíhá celá řada signálních drah v buňce. Jedna z nich je zprostředkována NF-κB, což je transkripční faktor regulující produkci prozánětlivých mediátorů. Další dráha moduluje funkci PLC-IP3, která je zodpovědná za aktivaci makrofágů, což je typ buněk imunitního systému zodpovědný za fagocytózu cizorodých částic a buněk. Vysoká exprese genů pro serotoninové receptory byla prokázána ve veškeré lymfatické tkáni.

Sigma-1 receptor je rovněž zapojen do mnoha imunitních dějů. Jeho přirozeným ligandem je psychedelikum DMT, které se v malých koncentracích přirozeně vyskytuje v lidském těle. Po navázání DMT na sigma-1 receptor dochází ke snížení aktivity a proliferace lymfocytů, vede ke zvýšení produkce protizánětlivého cytokinu IL-10 a naopak snižuje produkci prozánětlivého INF-γ.

DMT je prakticky jediným tryptaminem, u kterého byl podrobněji zkoumán imunomodulační účinek. Přirozeně vzniká v lidském i zvířecím organismu a také je produkován některými rostlinami jako například Psychotria viridis nebo Diplopterys cabrenara. Tyto rostliny se uplatňují jako zdroje psychoaktivních sloučenin pro výrobu přípravků užívaných v domorodém léčitelství Jižní a Střední Ameriky, například ayahuascy.

Dlouhou dobu nebyl znám význam DMT a doposud nebyl jednoznačně prokázán. Například Rick Strassman se snažil produkcí DMT v organismu vysvětlit mystické zážitky a svoji vizi publikoval v knize DMT: The Spirit Molecule. Tento názor nebyl zatím nijak prokázán a nezdá se být pravděpodobný, protože endogenní DMT nemůže v organismu dosáhnout psychoaktivního množství. Nic v přírodě není bezdůvodné, a tak i endogenní tryptaminy musí mít nějaký význam. Současný pohled o nich uvažuje jako neuromodulátorech a o přirozených regulátorech zánětu a protinádorové imunity.

DMT bylo zkoumáno na buněčných kulturách lidských tkání a v laboratorních podmínkách byl prokázán jeho imunomodulační účinek. Dále byl v laboratorních podmínkách prokázán jeho protinádorový účinek, který byl testován na buněčné řadě odvozené od gliomu (nádor mozku a míchy).

Aplikace DMT a příbuzného tryptaminu 5-MeO-DMT, vedla ke snížení produkce prozánětlivých cytokinů a naopak došlo ke zvýšení produkce protizánětlivého IL-10. Tato data korespondují s prokázaným imunomodulačním účinkem ayahuascy, kdy bylo u lidí zkoumáno množství imunitních buněk v periferní krvi. Konkrétně byly zkoumány populace lymfocytů a NK-buněk (buňky odpovědné za imunitní reakci proti virům a nádorům). U obou populací buněk byl zjištěn významný nárůst. Stojí za zmínku, že ayahuasca obsahuje celou řadu dalších látek, bývá připravována mnoha způsoby a je i různými způsoby podávána (jednorázově versus opakovaně), takže se tato data nedají dát do jasné souvislosti s imunomodulačním účinkem čistého DMT.

Kromě tryptaminů byla zkoumána další rodina psychedelik, a to lysergamidy. Konkrétně byl zkoumán její nejznámější zástupce – LSD. První studie prokazující imunomodulační efekt LSD byla provedena na králících a bylo zjištěno, že stimulované B-lymfocyty produkují protilátky s nižší molekulární hmotností než obvykle. LSD tedy zasáhlo do transkripce genů pro dané protilátky.

Další výzkumy ukázaly protizánětlivý účinek, protože B-lymfocyty vystavené LSD in vitro produkovaly méně prozánětlivých cytokinů a došlo k blokování aktivace cytotoxických lymfocytů. Dále bylo prokázáno, že nízké dávky LSD zvyšují činnost NK-buněk v organismu, zatímco vysoké dávky jejich aktivitu snižují.

Ačkoliv zatím nebylo provedeno dost výzkumů na to, aby se dala s jistotou potvrdit možnost léčebného využití psychedelik jako imunomodulátorů, předběžné výsledky jsou velice slibné a nabádají k dalšímu výzkumu. Většina výzkumů prokazujících protizánětlivý a protinádorový účinek byla provedena na buněčných kulturách, tudíž se výsledky nedají s jistotou aplikovat na organismus jako celek.

Mechanismus účinku není zcela objasněn, ale už dnes jsou jasně vidět dvě cesty působení, a to jednak modulace mezibuněčné komunikace pomocí protizánětlivých a prozánětlivých cytokinů a na druhé straně modulace uvnitř každé buňky na úrovni signálních drah. Osobně vidím ještě třetí vliv, a to působení psychedelik na psychiku, kdy dochází k projevení potlačovaných emocí, integraci náročných prožitků a podobně, což dle mého názoru může nezanedbatelným vlivem přispět ke zdraví jako celku, zejména i stavu imunity.

Ačkoli k léčebnému využití vede ještě dlouhá cesta, už dnes se mluví o možném terapeutickém využití v léčbě Alzheimerovy choroby, roztroušené sklerózy, revmatoidní artritidy nebo psoriázy. Dále tyto výzkumy napomáhají lepšímu pochopení duševního zdraví a jeho patologií.


Vojtěch Cink
Česká psychedelická společnost
20. 7. 2018


Doporučená literatura:
- SZABO, Attila. Psychedelics and Immunomodulation: Novel Approaches and Therapeutic Opportunities. Frontiers in Immunology [online]. 2015, 6, - [cit. 2018-07-20]. DOI: 10.3389/fimmu.2015.00358. ISSN 1664-3224. Dostupné z: http://journal.frontiersin.org/Article/10.3389/fimmu.2015.00358/abstract
- Höschl Cyril a Horáček Jiří. Duše jako imunomodulátor. Vnitřní lékařství [online]. 2016; 62(Suppl 4): 36-41 [cit. 2018-07-20] Dostupné z: http://www.hoschl.cz/files/5649_cz_Imuno-CH_JH_2016%20fin.pdf

Blogeři abecedně

A Atapana Mnislav Zelený B Babka Michael · Balabán Miloš · Bartošová Ela · Bavlšíková Adéla · Bečková Kateřina · Bělobrádek Pavel · Beránek Jan · Berwid-Buquoy Jan · Bielinová Petra · Bína Jiří · Bízková Rut · Blaha Stanislav · Blažek Kamil · Bobek Miroslav · Boehmová Tereza · Brenna Yngvar · Bureš Radim · Bůžek Lukáš · Byčkov Semjon C Cerman Ivo Č Černoušek Štěpán · Česko Chytré · Čipera Erik · Čtenářův blog D David Jiří · Davis Magdalena · Dienstbier Jiří · Dlabajová Martina · Dolejš Jiří · Dostál Ondřej · Dudák Vladislav · Duka Dominik · Duong Nguyen Thi Thuy · Dvořáková Vladimíra F Fafejtová Klára · Fajt Jiří · Fendrych Martin · Fiala Petr · Fischer Pavel G Gálik Stanislav · Gargulák Karel · Geislerová Ester · Girsa Václav · Glanc Tomáš · Gregorová Markéta · Groman Martin H Halík Tomáš · Hamáček Jan · Hampl Václav · Hamplová Jana · Hapala Jiří · Hasenkopf Pavel · Hastík František · Havel Petr · Heller Šimon · Herman Daniel · Hilšer Marek · Hlaváček Petr · Hlubučková Andrea · Hnízdil Jan · Hokovský Radko · Honzák Radkin · Horký Petr · Hořejš Nikola · Hořejší Václav · Hradilková Jana · Hrstka Filip · Hřib Zdeněk · Hubinger Václav · Hülle Tomáš · Hušek Radek · Hvížďala Karel CH Charanzová Dita · Chlup Radek · Chromý Heřman · Chýla Jiří · Chytil Ondřej J Janda Jakub · Janeček Karel · Janeček Vít · Janečková Tereza · Janyška Petr · Jelínková Michaela Mlíčková · Jourová Věra · Just Jiří · Just Vladimír K Kania Ondřej · Klan Petr · Klepárník  Vít · Klíma Vít · Klimeš David · Kňapová Kateřina · Kohoutová Růžena · Kolaja Marcel · Kolínská Petra · Kolovratník Martin · Kopeček Lubomír · Kostlán František · Kotišová Miluš · Koudelka Zdeněk · Koutská Petra Schwarz · Kozák Kryštof · Krafl Martin · Krása Václav · Kraus Ivan · Kroupová Johana · Křeček Stanislav · Kubr Milan · Kučera Josef · Kučera Vladimír · Kuchař Jakub · Kuchař Jaroslav · Kukal Petr · Kupka Martin · Kuras Benjamin · Kutílek Petr · Kužílek Oldřich · Kyselý Ondřej L Laně Tomáš · Linhart Zbyněk · Lipavský Jan · Lipold Jan · Lomová Olga M Máca Roman · Mahdalová Eva · Maláčová Jana · Málková Ivana · Marvanová Hana · Mašát Martin · Metelka Ladislav · Michálek Libor · Miller Robert · Minařík Petr · Mrkvička Jan · Müller Zdeněk · Münich Daniel N Nacher Patrik · Nachtigallová Mariana Novotná · Návrat Petr · Navrátil Marek · Němec Václav · Niedermayer Luděk · Nouzová Pavlína · Nováčková Jana · Novotný Martin · Novotný Vít O Obluk Karel · Oláh Michal · Ouhel Tomáš · Outlý Jan P Pačes Václav · Palik Michal · Paroubek Jiří · Pavel Petr · Pavelka Zdenko · Payne Jan · Payne Petr Pazdera · Pehe Jiří · Pelda Zdeněk · Petrák Milán · Petříček Tomáš · Pfeiler Tomáš · Pilip Ivan · Pitek Daniel · Pixová Michaela · Plaček Jan · Podzimek Jan · Pohled zblízka · Potměšilová Hana · Pražskej blog · Prouza Tomáš R Rabas Přemysl · Rajmon David · Rakušan Vít · Ráž Roman · Redakce Aktuálně.cz  · Reiner Martin · Richterová Olga · Robejšek Petr · Rychlík Jan Ř Řebíková Barbora · Říha Miloš · Řízek Tomáš S Sedlák Martin · Seitlová Jitka · Schneider Ondřej · Schwarzenberg Karel · Skořepa Michal · Skuhrovec Jiří · Sládek Jan · Sláma Bohumil · Slavíček Jan · Slimáková Margit · Sobíšek Pavel · Sokačová Linda · Soukal Josef · Soukup Ondřej · Sportbar · Staněk Antonín · Stanoev Martin · Stehlík Michal · Stehlíková Džamila · Stránský Martin Jan · Strmiska Jan · Stulík David · Svárovský Martin · Svoboda Cyril · Svoboda Jiří · Svoboda Pavel · Sýkora Filip · Syrovátka Jonáš Š Šebek Tomáš · Šefrnová Tereza · Šimáček Martin · Šimková Karolína · Šlechtová Karla · Šmíd Milan · Šoltés Michal · Špinka Filip · Špok Dalibor · Šteffl Ondřej · Štern Ivan · Štern Jan · Štrobl Daniel T Telička Pavel · Titěrová Kristýna · Tolasz Radim · Tománek Jan · Tomčiak Boris · Tomek Prokop · Tomský Alexander · Trantina Pavel · Turek Jan U Uhl Petr · Urban Jan V Václav Petr · Vaculík Jan · Vácha Marek · Valdrová Jana · Vavruška Dalibor · Věchet Martin Geronimo · Vendlová Veronika · Vhrsti · Vích Tomáš · Vlach Robert · Vodrážka Mirek · Vojtěch Adam · Vojtková Michaela Trtíková · Výborný Marek · Vyskočil František W Walek Czeslaw · Wichterle Kamil · Witassek Libor Z Zádrapa Lukáš · Zaorálek Lubomír · Závodský Ondřej · Zelený Milan · Zeman Václav · Zima Tomáš · Zlatuška Jiří Ž Žák Miroslav · Žák Václav · Žantovský Michael Ostatní Dlouhodobě neaktivní blogy