Věda a metodika v medicíně s perličkou nakonec
Datum narození randomizovaných kontrolovaných studií se klade do roku 1948 a jeho místem má být British Medical Research Council (MRC) o léčení tuberkulózy streptomycinem, ale kontrolované studie byly prováděny již dávno předtím a publikovány více než půlstoletí před tímto kongresem. Například Parkova studie z New England Journal of Medicine (NEJM) o aplikaci antitoxinů z roku 1913 dohledatelná na této adrese: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJM191301161680301. Byla zde již tehdy snaha po zhodnocení různých způsobů léčby.Sledovat historii prosazování těchto postupů jako požadavku léčebného standardu a krocení terapeutického divokého trhu znamená také sledování odporu proti nim.
Ale všechno začalo mnohem dřív. Před více než tisíciletím napsal perský lékař Rházus o léčení meningitidy metodou pouštění žilou, které doporučoval, toto zdůvodnění: „Jednou jsem zachránil skupinu (pacientů) tímto způsobem, zatímco u druhé jsem to neudělal. To proto, abych došel k závěru, který postup je lepší.“
Renesanční polyhistor, umělec a myslitel Francisco Petrarca napsal roku 1346 v dopise příteli jak si konkrétně představuje porovnání různých postupů: „Slavnostně prohlašuji a věřím, že kdyby stovka nebo tisíc mužů téhož věku a téhož temperamentu a zvyků, dohromady v tomtéž prostředí onemocnělo v tentýž čas touž nemocí a kdyby polovina byla léčena podle doporučení těch doktorů, kteří ten den praktikují a druhá polovina by nedostala žádné léky a byla ponechána jen instinktům Přírody, nemám pochyb o tom, která z obou by unikla (smrti).“
V roce 1753 skotský lékař James Lind publikoval kontrolovanou studii, v níž dokazoval, že dieta obsahující citrusové plody je u mořeplavců účinná proti kurdějím a položil tak standardy pro příští generace.
Ve své doktorské práci uvedl v roce 1816 Alexander Lesassier Hamilton metodický postup použitý za napoleonských válek na Iberském poloostrově: Uspořádání bylo takové, že z celkového počtu (366) byli vojáci odesíláni tak, že každý z nás jich ošetřoval jednu třetinu. Nemocní byli přijímáni a bezprostředně po přijetí léčeni a vše probíhalo ve stejných podmínkách. Třetina byla z 61. pluku a zbytek z mého 42. pluku. Ani pan Anderson, ani já jsme nepoužili skalpelu, On přišel o dva muže, já o čtyři, zatímco z poslední třetiny (léčené třetím chirurgem metodou pouštšní žilou) zemřelo pětatřicet pacientů.
Nějakým způsobem kontrolované studie tedy byly prováděny již v 18. a 19. století především skeptiky, kteří testovali užitečnost léků, hlavně těch neortodoxních vycházejících z mesmerismu nebo homeopatie. Velké posuny v sociálních kontextech i vědecké struktuře medicíny vyvolaly od konce 19. a počátku 20. století zvýšenou potřebu rigorózních metod v klinickém výzkumu, protože nemocnice se začaly zvětšovat a bylo jich stále víc, stejně jako nových bakterií denně objevovaných a léků a postupů proti nim vynalézaných.
Konvenčně se tato historie odvíjí od práce Johannese Fibigera z roku 1898. Ten sledoval v Kodani 484 pacientů s difterií a pro ty kontrolní použil jako první placebo a pro zpracování výsledků také jako první statistickou analýzu. Na stránkách NEJM byla tato skutečnost tehdy hned reflektována.
Doktor Williams aplikoval již v roce 1899 glycerin s peroxidem na kůži každého druhého pacienta s deskvamací při spále a během první poloviny 20. století byly otištěny desítky podobných kontrolovaných studií s metodou střídavé alokace (každý druhý pacient léčen jinak). V roce 1931 publikoval James Burns Amberson se spolupracovníky studii, v níž byli pacienti do léčené nebo kontrolní skupiny zařazeni jednoduchým losováním – házením mince. Tato studie byla ale ve srovnání se studiemi provádějícími střídavou alokaci ojedinělá, ale i těch bylo mizivě s porovnáním s ostatními, které dokládaly úspěšnost léčby výsledky měření fyziologických hodnot či kasuistikami. Výrobci neměli zájem na investicích do tohoto přístupu a tak často zůstalo jen u klinického vyhodnocení celého léčeného souboru.
Někteří lékaři odmítali zavádění kontrolních skupin do klinických studií s odůvodněním, že pacienti nemají být „ošizeni“ o (potenciálně) účinnou léčbu. Autoři studie používající séra rekonvalescentů po polio v roce 1935 argumentovali: „Nemáme dostatečně kvalifikované pozorovatele k tomu, aby mohli říci, kterým postiženým dětem nemá být dopřána tato nadějná léčba. Naše racionalita je přemožena našimi city.“
Střídavá alokace vyvolala debatu o metodice léčebných studií. Její zastánci argumentovali v její prospěch a prohlašovali, že je pro poznání skutečné účinnosti mnohem výhodnější než běžně užívané kasuistiky nebo doporučení expertů. Editorial v NEJM z roku 1936 varuje: „Jedinou cestou jak správně zhodnotit terapeutický přípravek je „metoda střídavých případů“, a to přesto, že doporučení věrohodných lékařů mohou být velmi impresivní“. Kritici namítali především bostonskou studií z Bostonské městské nemocnice z roku 1924, kdy se jevilo antipneumokokové serum stejně málo účinné jako žádná terapie, což bylo popřeno pozdější studií z roku 1930, která ukázala na chyby při rozdělování pacientů do léčené a neléčené skupiny.
Problém dodnes označovaný jako BIAS byl Achilovou patou střídavé alokace a vynořoval se nejen v citované bostonské studii. Byly už také kritizovány nevědomé motivy, které vedou k preferenci některých jedinců a skupin a podle toho i k jejich zařazení. Tyto metodologické problémy řešil také britský epidemiolog a statistik Austin Bradford Hill, kterému byly také známy nedostatky některých studií. Ty překonal tím, že 1940 navrhl nahradit střídavou alokaci důslednou randomizací a vše dovedl dál zaslepením experimentující osoby, která provádí klinické hodnocení.
Podporován nejen morálně, ale i finančně MRC, realizoval Hill ve čtyřicátých a padesátých letech minulého století sérii významných a velmi přesvědčivých randomizovaných kontrolovaných studií (RCT), což ovlivnilo nejen Velkou Britanii, Evropu, ale především USA. kde nakonec Kongres schválil v roce 1962 Kefauver–Harrisův dodatek k protokolu Food, Drug, and Cosmetic Act požadující RTC jako podmínku pro schválení přípravků zajišťující jejich bezpečnost. Kolem roku 1970 se toto stává i mezinárodně platným pravidlem.
Poslední novinkou v této oblasti, kterou článek v NEJM neuvádí, je skutečnost, že s prodloužením trvání studií na dobu několika měsíců se v závěru snižuje rozdíl mezi novými analgetiky a placebem, při čemž zůstává zachována účinnost aktivního léku, ale s postupujícím časem se zvyšuje účinnost placeba. A to až do nesignifikantních rozdílů. To navozuje otázku, zda řada dříve testovaných léků (v kratším režimu) by se v delším režimu nedostala do stejné situace. Pochyby se týkají především analgetik, antidepresiv a některých dalších psychofarmak.
Zdroj: Bothwell LE, Podolsky SH: The Emergence of the Randomized, Controlled Trial. N Engl J Med 2016; 375:501-504
Psáno pro ZNPlus
Ale všechno začalo mnohem dřív. Před více než tisíciletím napsal perský lékař Rházus o léčení meningitidy metodou pouštění žilou, které doporučoval, toto zdůvodnění: „Jednou jsem zachránil skupinu (pacientů) tímto způsobem, zatímco u druhé jsem to neudělal. To proto, abych došel k závěru, který postup je lepší.“
Renesanční polyhistor, umělec a myslitel Francisco Petrarca napsal roku 1346 v dopise příteli jak si konkrétně představuje porovnání různých postupů: „Slavnostně prohlašuji a věřím, že kdyby stovka nebo tisíc mužů téhož věku a téhož temperamentu a zvyků, dohromady v tomtéž prostředí onemocnělo v tentýž čas touž nemocí a kdyby polovina byla léčena podle doporučení těch doktorů, kteří ten den praktikují a druhá polovina by nedostala žádné léky a byla ponechána jen instinktům Přírody, nemám pochyb o tom, která z obou by unikla (smrti).“
V roce 1753 skotský lékař James Lind publikoval kontrolovanou studii, v níž dokazoval, že dieta obsahující citrusové plody je u mořeplavců účinná proti kurdějím a položil tak standardy pro příští generace.
Ve své doktorské práci uvedl v roce 1816 Alexander Lesassier Hamilton metodický postup použitý za napoleonských válek na Iberském poloostrově: Uspořádání bylo takové, že z celkového počtu (366) byli vojáci odesíláni tak, že každý z nás jich ošetřoval jednu třetinu. Nemocní byli přijímáni a bezprostředně po přijetí léčeni a vše probíhalo ve stejných podmínkách. Třetina byla z 61. pluku a zbytek z mého 42. pluku. Ani pan Anderson, ani já jsme nepoužili skalpelu, On přišel o dva muže, já o čtyři, zatímco z poslední třetiny (léčené třetím chirurgem metodou pouštšní žilou) zemřelo pětatřicet pacientů.
Nějakým způsobem kontrolované studie tedy byly prováděny již v 18. a 19. století především skeptiky, kteří testovali užitečnost léků, hlavně těch neortodoxních vycházejících z mesmerismu nebo homeopatie. Velké posuny v sociálních kontextech i vědecké struktuře medicíny vyvolaly od konce 19. a počátku 20. století zvýšenou potřebu rigorózních metod v klinickém výzkumu, protože nemocnice se začaly zvětšovat a bylo jich stále víc, stejně jako nových bakterií denně objevovaných a léků a postupů proti nim vynalézaných.
Konvenčně se tato historie odvíjí od práce Johannese Fibigera z roku 1898. Ten sledoval v Kodani 484 pacientů s difterií a pro ty kontrolní použil jako první placebo a pro zpracování výsledků také jako první statistickou analýzu. Na stránkách NEJM byla tato skutečnost tehdy hned reflektována.
Doktor Williams aplikoval již v roce 1899 glycerin s peroxidem na kůži každého druhého pacienta s deskvamací při spále a během první poloviny 20. století byly otištěny desítky podobných kontrolovaných studií s metodou střídavé alokace (každý druhý pacient léčen jinak). V roce 1931 publikoval James Burns Amberson se spolupracovníky studii, v níž byli pacienti do léčené nebo kontrolní skupiny zařazeni jednoduchým losováním – házením mince. Tato studie byla ale ve srovnání se studiemi provádějícími střídavou alokaci ojedinělá, ale i těch bylo mizivě s porovnáním s ostatními, které dokládaly úspěšnost léčby výsledky měření fyziologických hodnot či kasuistikami. Výrobci neměli zájem na investicích do tohoto přístupu a tak často zůstalo jen u klinického vyhodnocení celého léčeného souboru.
Někteří lékaři odmítali zavádění kontrolních skupin do klinických studií s odůvodněním, že pacienti nemají být „ošizeni“ o (potenciálně) účinnou léčbu. Autoři studie používající séra rekonvalescentů po polio v roce 1935 argumentovali: „Nemáme dostatečně kvalifikované pozorovatele k tomu, aby mohli říci, kterým postiženým dětem nemá být dopřána tato nadějná léčba. Naše racionalita je přemožena našimi city.“
Střídavá alokace vyvolala debatu o metodice léčebných studií. Její zastánci argumentovali v její prospěch a prohlašovali, že je pro poznání skutečné účinnosti mnohem výhodnější než běžně užívané kasuistiky nebo doporučení expertů. Editorial v NEJM z roku 1936 varuje: „Jedinou cestou jak správně zhodnotit terapeutický přípravek je „metoda střídavých případů“, a to přesto, že doporučení věrohodných lékařů mohou být velmi impresivní“. Kritici namítali především bostonskou studií z Bostonské městské nemocnice z roku 1924, kdy se jevilo antipneumokokové serum stejně málo účinné jako žádná terapie, což bylo popřeno pozdější studií z roku 1930, která ukázala na chyby při rozdělování pacientů do léčené a neléčené skupiny.
Problém dodnes označovaný jako BIAS byl Achilovou patou střídavé alokace a vynořoval se nejen v citované bostonské studii. Byly už také kritizovány nevědomé motivy, které vedou k preferenci některých jedinců a skupin a podle toho i k jejich zařazení. Tyto metodologické problémy řešil také britský epidemiolog a statistik Austin Bradford Hill, kterému byly také známy nedostatky některých studií. Ty překonal tím, že 1940 navrhl nahradit střídavou alokaci důslednou randomizací a vše dovedl dál zaslepením experimentující osoby, která provádí klinické hodnocení.
Podporován nejen morálně, ale i finančně MRC, realizoval Hill ve čtyřicátých a padesátých letech minulého století sérii významných a velmi přesvědčivých randomizovaných kontrolovaných studií (RCT), což ovlivnilo nejen Velkou Britanii, Evropu, ale především USA. kde nakonec Kongres schválil v roce 1962 Kefauver–Harrisův dodatek k protokolu Food, Drug, and Cosmetic Act požadující RTC jako podmínku pro schválení přípravků zajišťující jejich bezpečnost. Kolem roku 1970 se toto stává i mezinárodně platným pravidlem.
Poslední novinkou v této oblasti, kterou článek v NEJM neuvádí, je skutečnost, že s prodloužením trvání studií na dobu několika měsíců se v závěru snižuje rozdíl mezi novými analgetiky a placebem, při čemž zůstává zachována účinnost aktivního léku, ale s postupujícím časem se zvyšuje účinnost placeba. A to až do nesignifikantních rozdílů. To navozuje otázku, zda řada dříve testovaných léků (v kratším režimu) by se v delším režimu nedostala do stejné situace. Pochyby se týkají především analgetik, antidepresiv a některých dalších psychofarmak.
Zdroj: Bothwell LE, Podolsky SH: The Emergence of the Randomized, Controlled Trial. N Engl J Med 2016; 375:501-504
Psáno pro ZNPlus