Věda a metodika v medicíně s perličkou nakonec

31. 08. 2016 | 11:14
Přečteno 6685 krát
Datum narození randomizovaných kontrolovaných studií se klade do roku 1948 a jeho místem má být British Medical Research Council (MRC) o léčení tuberkulózy streptomycinem, ale kontrolované studie byly prováděny již dávno předtím a publikovány více než půlstoletí před tímto kongresem. Například Parkova studie z New England Journal of Medicine (NEJM) o aplikaci antitoxinů z roku 1913 dohledatelná na této adrese: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJM191301161680301. Byla zde již tehdy snaha po zhodnocení různých způsobů léčby.Sledovat historii prosazování těchto postupů jako požadavku léčebného standardu a krocení terapeutického divokého trhu znamená také sledování odporu proti nim.

Ale všechno začalo mnohem dřív. Před více než tisíciletím napsal perský lékař Rházus o léčení meningitidy metodou pouštění žilou, které doporučoval, toto zdůvodnění: „Jednou jsem zachránil skupinu (pacientů) tímto způsobem, zatímco u druhé jsem to neudělal. To proto, abych došel k závěru, který postup je lepší.“

Renesanční polyhistor, umělec a myslitel Francisco Petrarca napsal roku 1346 v dopise příteli jak si konkrétně představuje porovnání různých postupů: „Slavnostně prohlašuji a věřím, že kdyby stovka nebo tisíc mužů téhož věku a téhož temperamentu a zvyků, dohromady v tomtéž prostředí onemocnělo v tentýž čas touž nemocí a kdyby polovina byla léčena podle doporučení těch doktorů, kteří ten den praktikují a druhá polovina by nedostala žádné léky a byla ponechána jen instinktům Přírody, nemám pochyb o tom, která z obou by unikla (smrti).“

V roce 1753 skotský lékař James Lind publikoval kontrolovanou studii, v níž dokazoval, že dieta obsahující citrusové plody je u mořeplavců účinná proti kurdějím a položil tak standardy pro příští generace.

Ve své doktorské práci uvedl v roce 1816 Alexander Lesassier Hamilton metodický postup použitý za napoleonských válek na Iberském poloostrově: Uspořádání bylo takové, že z celkového počtu (366) byli vojáci odesíláni tak, že každý z nás jich ošetřoval jednu třetinu. Nemocní byli přijímáni a bezprostředně po přijetí léčeni a vše probíhalo ve stejných podmínkách. Třetina byla z 61. pluku a zbytek z mého 42. pluku. Ani pan Anderson, ani já jsme nepoužili skalpelu, On přišel o dva muže, já o čtyři, zatímco z poslední třetiny (léčené třetím chirurgem metodou pouštšní žilou) zemřelo pětatřicet pacientů.

Nějakým způsobem kontrolované studie tedy byly prováděny již v 18. a 19. století především skeptiky, kteří testovali užitečnost léků, hlavně těch neortodoxních vycházejících z mesmerismu nebo homeopatie. Velké posuny v sociálních kontextech i vědecké struktuře medicíny vyvolaly od konce 19. a počátku 20. století zvýšenou potřebu rigorózních metod v klinickém výzkumu, protože nemocnice se začaly zvětšovat a bylo jich stále víc, stejně jako nových bakterií denně objevovaných a léků a postupů proti nim vynalézaných.

Konvenčně se tato historie odvíjí od práce Johannese Fibigera z roku 1898. Ten sledoval v Kodani 484 pacientů s difterií a pro ty kontrolní použil jako první placebo a pro zpracování výsledků také jako první statistickou analýzu. Na stránkách NEJM byla tato skutečnost tehdy hned reflektována.

Doktor Williams aplikoval již v roce 1899 glycerin s peroxidem na kůži každého druhého pacienta s deskvamací při spále a během první poloviny 20. století byly otištěny desítky podobných kontrolovaných studií s metodou střídavé alokace (každý druhý pacient léčen jinak). V roce 1931 publikoval James Burns Amberson se spolupracovníky studii, v níž byli pacienti do léčené nebo kontrolní skupiny zařazeni jednoduchým losováním – házením mince. Tato studie byla ale ve srovnání se studiemi provádějícími střídavou alokaci ojedinělá, ale i těch bylo mizivě s porovnáním s ostatními, které dokládaly úspěšnost léčby výsledky měření fyziologických hodnot či kasuistikami. Výrobci neměli zájem na investicích do tohoto přístupu a tak často zůstalo jen u klinického vyhodnocení celého léčeného souboru.

Někteří lékaři odmítali zavádění kontrolních skupin do klinických studií s odůvodněním, že pacienti nemají být „ošizeni“ o (potenciálně) účinnou léčbu. Autoři studie používající séra rekonvalescentů po polio v roce 1935 argumentovali: „Nemáme dostatečně kvalifikované pozorovatele k tomu, aby mohli říci, kterým postiženým dětem nemá být dopřána tato nadějná léčba. Naše racionalita je přemožena našimi city.“

Střídavá alokace vyvolala debatu o metodice léčebných studií. Její zastánci argumentovali v její prospěch a prohlašovali, že je pro poznání skutečné účinnosti mnohem výhodnější než běžně užívané kasuistiky nebo doporučení expertů. Editorial v NEJM z roku 1936 varuje: „Jedinou cestou jak správně zhodnotit terapeutický přípravek je „metoda střídavých případů“, a to přesto, že doporučení věrohodných lékařů mohou být velmi impresivní“. Kritici namítali především bostonskou studií z Bostonské městské nemocnice z roku 1924, kdy se jevilo antipneumokokové serum stejně málo účinné jako žádná terapie, což bylo popřeno pozdější studií z roku 1930, která ukázala na chyby při rozdělování pacientů do léčené a neléčené skupiny.

Problém dodnes označovaný jako BIAS byl Achilovou patou střídavé alokace a vynořoval se nejen v citované bostonské studii. Byly už také kritizovány nevědomé motivy, které vedou k preferenci některých jedinců a skupin a podle toho i k jejich zařazení. Tyto metodologické problémy řešil také britský epidemiolog a statistik Austin Bradford Hill, kterému byly také známy nedostatky některých studií. Ty překonal tím, že 1940 navrhl nahradit střídavou alokaci důslednou randomizací a vše dovedl dál zaslepením experimentující osoby, která provádí klinické hodnocení.

Podporován nejen morálně, ale i finančně MRC, realizoval Hill ve čtyřicátých a padesátých letech minulého století sérii významných a velmi přesvědčivých randomizovaných kontrolovaných studií (RCT), což ovlivnilo nejen Velkou Britanii, Evropu, ale především USA. kde nakonec Kongres schválil v roce 1962 Kefauver–Harrisův dodatek k protokolu Food, Drug, and Cosmetic Act požadující RTC jako podmínku pro schválení přípravků zajišťující jejich bezpečnost. Kolem roku 1970 se toto stává i mezinárodně platným pravidlem.

Poslední novinkou v této oblasti, kterou článek v NEJM neuvádí, je skutečnost, že s prodloužením trvání studií na dobu několika měsíců se v závěru snižuje rozdíl mezi novými analgetiky a placebem, při čemž zůstává zachována účinnost aktivního léku, ale s postupujícím časem se zvyšuje účinnost placeba. A to až do nesignifikantních rozdílů. To navozuje otázku, zda řada dříve testovaných léků (v kratším režimu) by se v delším režimu nedostala do stejné situace. Pochyby se týkají především analgetik, antidepresiv a některých dalších psychofarmak.

Zdroj: Bothwell LE, Podolsky SH: The Emergence of the Randomized, Controlled Trial. N Engl J Med 2016; 375:501-504

Psáno pro ZNPlus

Blogeři abecedně

A Aktuálně.cz Blog · Atapana Mnislav Zelený B Baar Vladimír · Babka Michael · Balabán Miloš · Bartoníček Radek · Bartošek Jan · Bartošová Ela · Bavlšíková Adéla · Bečková Kateřina · Bednář Vojtěch · Bělobrádek Pavel · Beránek Jan · Berkovcová Jana · Bernard Josef · Berwid-Buquoy Jan · Bielinová Petra · Bína Jiří · Bízková Rut · Blaha Stanislav · Blažek Kamil · Bobek Miroslav · Boehmová Tereza · Brenna Yngvar · Bureš Radim · Bůžek Lukáš · Byčkov Semjon C Cerman Ivo · Cizinsky Ludvik Č Černoušek Štěpán · Česko Chytré · Čipera Erik · Čtenářův blog D David Jiří · Davis Magdalena · Dienstbier Jiří · Dlabajová Martina · Dolejš Jiří · Dostál Ondřej · Dudák Vladislav · Duka Dominik · Duong Nguyen Thi Thuy · Dvořák Jan · Dvořák Petr · Dvořáková Vladimíra E Elfmark František F Fafejtová Klára · Fajt Jiří · Fendrych Martin · Fiala Petr · Fibigerová Markéta · Fischer Pavel G Gálik Stanislav · Gargulák Karel · Geislerová Ester · Girsa Václav · Glanc Tomáš · Goláň Tomáš · Gregorová Markéta · Groman Martin H Hájek Jan · Hála Martin · Halík Tomáš · Hamáček Jan · Hampl Václav · Hamplová Jana · Hapala Jiří · Hasenkopf Pavel · Hastík František · Havel Petr · Heller Šimon · Herman Daniel · Heroldová Martina · Hilšer Marek · Hladík Petr · Hlaváček Petr · Hlubučková Andrea · Hnízdil Jan · Hokovský Radko · Holásková Kamila · Holmerová Iva · Honzák Radkin · Horáková Adéla · Horký Petr · Hořejš Nikola · Hořejší Václav · Hrabálek Alexandr · Hradilková Jana · Hrstka Filip · Hřib Zdeněk · Hubálková Pavla · Hubinger Václav · Hülle Tomáš · Hušek Radek · Hvížďala Karel CH Charanzová Dita · Chlup Radek · Chromý Heřman · Chýla Jiří · Chytil Ondřej J Janda Jakub · Janeček Karel · Janeček Vít · Janečková Tereza · Janyška Petr · Jelínková Michaela Mlíčková · Jourová Věra · Just Jiří · Just Vladimír K Kaláb Tomáš · Kania Ondřej · Karfík Filip · Karlický Josef · Klan Petr · Klepárník  Vít · Klíma Pavel · Klíma Vít · Klimeš David · Klusoň Jan · Kňapová Kateřina · Kocián Antonín · Kohoutová Růžena · Koch Paul Vincent · Kolaja Marcel · Kolářová Marie · Kolínská Petra · Kolovratník Martin · Konrádová Kateřina · Kopeček Lubomír · Kostlán František · Kotišová Miluš · Koudelka Zdeněk · Koutská Petra Schwarz · Kozák Kryštof · Krafl Martin · Krása Václav · Kraus Ivan · Kroupová Johana · Křeček Stanislav · Kubr Milan · Kučera Josef · Kučera Vladimír · Kučerová Karolína · Kuchař Jakub · Kuchař Jaroslav · Kukal Petr · Kupka Martin · Kuras Benjamin · Kutílek Petr · Kužílek Oldřich · Kyselý Ondřej L Laně Tomáš · Linhart Zbyněk · Lipavský Jan · Lipold Jan · Lomová Olga M Máca Roman · Mahdalová Eva · Máchalová Jana · Maláčová Jana · Málková Ivana · Marvanová Hana · Mašát Martin · Měska Jiří · Metelka Ladislav · Michálek Libor · Miller Robert · Minář Mikuláš · Minařík Petr · Mittner Jiří · Moore Markéta · Mrkvička Jan · Müller Zdeněk · Mundier Milan · Münich Daniel N Nacher Patrik · Nachtigallová Mariana Novotná · Návrat Petr · Navrátil Marek · Němec Václav · Nerudová Danuše · Nerušil Josef · Niedermayer Luděk · Nosková Věra · Nouzová Pavlína · Nováčková Jana · Novák Aleš · Novotný Martin · Novotný Vít · Nožička Josef O Obluk Karel · Ocelák Radek · Oláh Michal · Ouhel Tomáš · Oujezdská Marie · Outlý Jan P Pačes Václav · Palik Michal · Paroubek Jiří · Pavel Petr · Pavelka Zdenko · Payne Jan · Payne Petr Pazdera · Pehe Jiří · Peksa Mikuláš · Pelda Zdeněk · Petrák Milán · Petříček Tomáš · Petříčková Iva · Pfeffer Vladimír · Pfeiler Tomáš · Pícha Vladimír · Pilip Ivan · Pitek Daniel · Pixová Michaela · Plaček Jan · Podzimek Jan · Pohled zblízka · Polách Kamil · Polčák Stanislav · Potměšilová Hana · Pražskej blog · Prouza Tomáš R Rabas Přemysl · Rajmon David · Rakušan Vít · Ráž Roman · Redakce Aktuálně.cz  · Reiner Martin · Richterová Olga · Robejšek Petr · Ruščák Andrej · Rydzyk Pavel · Rychlík Jan Ř Řebíková Barbora · Řeháčková Karolína Avivi · Říha Miloš · Řízek Tomáš S Sedlák Martin · Seitlová Jitka · Schneider Ondřej · Schwarzenberg Karel · Sirový Michal · Skalíková Lucie · Skuhrovec Jiří · Sládek Jan · Sláma Bohumil · Slavíček Jan · Slejška Zdeněk · Slimáková Margit · Smoljak David · Smutný Pavel · Sobíšek Pavel · Sokačová Linda · Soukal Josef · Soukup Ondřej · Sportbar · Staněk Antonín · Stanoev Martin · Stehlík Michal · Stehlíková Džamila · Stránský Martin Jan · Strmiska Jan · Stulík David · Svárovský Martin · Svoboda Cyril · Svoboda Jiří · Svoboda Pavel · Sýkora Filip · Syrovátka Jonáš Š Šebek Tomáš · Šefrnová Tereza · Šimáček Martin · Šimková Karolína · Šindelář Pavel · Šípová Adéla · Šlechtová Karla · Šmíd Milan · Šojdrová Michaela · Šoltés Michal · Špalková Veronika Krátká · Špinka Filip · Špok Dalibor · Šteffl Ondřej · Štěpán Martin · Štěpánek Pavel · Štern Ivan · Štern Jan · Štětka Václav · Štrobl Daniel T T. Tereza · Táborský Adam · Tejkalová N. Alice · Telička Pavel · Titěrová Kristýna · Tolasz Radim · Tománek Jan · Tomčiak Boris · Tomek Prokop · Tomský Alexander · Trantina Pavel · Tůma Petr · Turek Jan U Uhl Petr · Urban Jan V Vacková Pavla · Václav Petr · Vaculík Jan · Vácha Marek · Valdrová Jana · Vančurová Martina · Vavruška Dalibor · Věchet Martin Geronimo · Vendlová Veronika · Vhrsti · Vích Tomáš · Vlach Robert · Vodrážka Mirek · Vojtěch Adam · Vojtková Michaela Trtíková · Vostrá Denisa · Výborný Marek · Vyskočil František W Walek Czeslaw · Wichterle Kamil · Wirthová Jitka · Witassek Libor Z Zádrapa Lukáš · Zajíček Zdeněk · Zaorálek Lubomír · Závodský Ondřej · Zelený Milan · Zeman Václav · Zima Tomáš · Zlatuška Jiří · Zouzalík Marek Ž Žák Miroslav · Žák Václav · Žantovský Michael · Žantovský Petr Ostatní Dlouhodobě neaktivní blogy