Nové pohledy na terapeutický účinek klasických psychedelik v kontextu aktivity neuronálních sítí

Psychedelické látky mají velký potenciál v terapii duševních onemocnění, ale také jsou unikátním nástrojem pro porozumění fungování lidského mozku a podstatě vědomí. Neurozobrazovací metody jsou pro současnou psychiatrii a psychologii „královskou disciplínou“ a hrají v současnosti nepochybně nejzásadnější roli v našem porozumění fungování psychedelik a především mechanismu jejich terapeutického účinku.

Jak je náš mozek funkčně uspořádán?

Věda se odnepaměti snaží různé psychické funkce někam umístit. V 19. století jsme předpokládali, že funkce mozku je ovlivněna zejména tvarem lebky (tzv. frenologie) a na tomto základě jsme usuzovali na charakterové vlastnosti. Ve 20. století byly funkce mozku lokalizovány do různých oblastí – exekutivní funkce (např. plánování činností, seberegulace, kognitivní flexibilita) především v čelním laloku, emoce v limbickém systému v hloubi spánkového laloku, percepce (zrak, sluch, čich a hmat) v příslušných primárních a přilehlých asociačních oblastech mozkové kůry. Dnes víme, že mozek je uspořádán modulárně, což znamená, že funkčně spjaté skupiny neuronů, tzv. neuronální sítě, spolu kooperují v řešení určitých mozkových funkcí. Tyto sítě nervových buněk jsou většinou umístěné napříč naším mozkem, nápadnější shluky spolupracujících neuronů označujeme jako uzly (huby). Mezi těmito sítěmi funguje v plném bdělém stavu jasná hierarchie, která se významně proměňuje v průběhu změněných stavů vědomí. Způsob propojení neuronálních sítí (tzv. konektom) má velkou individuální variabilitu, která se přirovnává k otiskům prstů (connectome fingerprinting), někdy bývá označován jako neuronální identita.

Mezi hlavní sítě mozku patří centrální exekutivní síť, salientní síť a klidová síť (default mode network, DMN). Mezi hlavní uzly sítě DMN patří zadní cingulum a mediální a laterální prefrontální kůra. Síť je zodpovědná za vnitřně řízené kognitivní procesy, ruminace (zacyklení v myšlenkách), autobiografické vzpomínky, vnímání vlastního já, sebehodnocení, empatii a procesy spojené s teorií mysli (theory of mind, ToM) a prostorovým myšlením.

Funkční specializace sítí pracujících na různých úkolech vyžaduje však také zajištění komunikace mezi nimi, tzv. integraci. Právě díky integraci jsme schopni vykonávat komplexní činnosti – například úchop předmětu. Vyváženost modularity a integrace charakterizuje procesy v bdělém vědomí.

Co dělají klasická psychedelika se zdravým mozkem?

Studie z funkční magnetické rezonance (fMRI), elektroencefalografie (EEG) a magnetoencefalografie (MEG) prokázaly, že psilocybin, LSD a ayahuaska snižují aktivitu mozku s maximem v oblasti zadní cingulární kůry (hlavní uzel sítě DMN). Po užití psilocybinu, LSD a ayahuasce se zrovna tak snižuje propojení jednotlivých oblastí (lokální konektivita), opět s maximem v důležité síti DMN. Tyto nálezy jsou vysvětlovány teorií entropického mozku. Naopak studie s využitím pozitronové emisní tomografie (PET) prokazují zvýšenou aktivitu mozku po podání psilocybinu a mezkalinu, a to hlavně v předních oblastech čelního laloku (tzv. hyperfrontalita), která je v opozici k nálezům hypofrontality u dalších psychedelik pomocí metod uvedených výše (fMRI, EEG, MEG). Protichůdné výsledky byly doposud vysvětleny pouze částečně, a sice nezohledněním vlivu klasických psychedelik na průtok v krevním řečišti (psychedelika působí totiž na serotonergní receptory v cévách), který je kriticky důležitý pro signál získaný z funkční magnetické rezonance. Zjistilo se, že je třeba kalkulovat relativní, nikoliv absolutní průtok.

U psilocybinu a LSD bylo zároveň prokázáno, že klesá také korelace modularity a integrace. V průběhu psychedelické zkušenosti se tak náš mozek výrazně reorganizuje – klesá modularita, tedy hierarchická specializace jednotlivých oblastí, a vytváří se nové lokální sítě. Zároveň se zvyšuje globální konektivita, respektive integrace – propojení mezi jednotlivými sítěmi (nikoliv oblastmi, jako je tomu u lokální konektivity!). Dominantní je zde opět síť DMN, jejíž komunikace se zbytkem mozku se zvyšuje (ač její aktivita a propojení uvnitř zůstává sníženo). Nepřekvapí, že v případě LSD koreluje toto zvýšení integrace s prožitkem rozpouštění hranic ega. Vytváření nových lokálních sítí v mozku a zvýšenou nabídku propojení napříč sítěmi naznačuje pravděpodobnou indukci neuroplastických procesů (tvorby nových nervových spojení), nedávno prokázaných na neuronech i u experimentálních zvířat.

Po užití psilocybinu a ayahuasky klesá množství základní aktivity v pásmu alfa (8–12 Hz), jejíž funkce je spojená s udržováním modularity a integrace v mozku. Psilocybinem způsobené snížení aktivity v zadním cingulu korelovalo s prožitkem rozpouštění ega, jím indukovaná synchronizace alfa oscilací uvnitř DMN sítě korelovala zase se spirituálními prožitky. Lze předpokládat, že tlumení alfa synchronie, která drží lidský mozek v průběhu bdělého vědomí „na uzdě“, je mechanismem odpovědným za „odbrždění“ plného potenciálu mozku ve smyslu neuroplasticity a formování nových sítí.

Jak souvisí nálezy z neurozobrazovacích studií s terapeutickými účinky psychedelik?

Mezi hlavní potenciální terapeutické cíle klasických psychedelických látek dnes patří onemocnění, jejichž podkladem je, použijeme-li pojmy entropické teorie, rigidní aktivita mozku – jsou to depresivní onemocnění, obsedantně-kompulzivní porucha, poruchy příjmu potravy, některé poruchy osobnosti a prakticky všechny závislosti. Právě u deprese a závislostí máme v tuto chvíli již výsledky randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studií, prokazující účinnost klasických psychedelik v léčbě těchto poruch. K vysvětlení terapeutického účinku si musíme všimnout právě modulu, který se pod vlivem klasických psychedelik chová trochu odlišně, jak vyplývá z předchozího textu – a tím je DMN.

Abnormálně zvýšená aktivita a propojení uvnitř DMN společně s odpojeností DMN od ostatních sítí je charakteristická pro depresivní onemocnění – je to vcelku příznačné, neboť u deprese nacházíme příznaky jako ruminace, snížené sebehodnocení, ponoření do minulých prožitků a selhání, sníženou empatii a narušený vztah k vlastnímu já (tedy psychických funkcí reprezentovaných právě DMN). Víme, že normalizace této abnormální aktivity a konektivity vede ke snížení příznaků deprese (prokázáno u metod elektrokonvulzivní léčby („elektrošoky“) – ECT, transkraniální magnetické stimulace – rTMS a hluboké mozkové stimulace – DBS). Obraz akutního účinku psychedelik v neurozobrazovacích metodách proto působí v tomto směru velmi slibně, neboť je v podstatě přesně opačný, než je tomu u deprese. Zatím nám chybí neurozobrazovací studie popisující účinek psychedelik z dlouhodobého hlediska.

Pokud je v rámci deprese DMN hyperaktivní a uvnitř zvýšeně propojená, u závislostí nacházíme zcela opačný vzorec, tedy hypoaktivní, rozpojenou DMN, která je navíc odpojená také od dalších oblastí mozku. Cyklus závislosti je dnes často chápán jako narušené spojení systému odměny v limbickém laloku, který se vymkne kontrole vyšších neuronálních sítí, jako je právě DMN. Sníženou aktivitu DMN včetně odpojení od exekutivních sítí nacházíme u jedinců závislých na kokainu, nikotinu i heroinu. Rovnováha mezi aktivitou a konektivitou DMN je nadále narušena v průběhu odvykacího syndromu – konkrétně při tzv. cravingu, tedy bažení po látce; snížení cravingu pak koreluje s normalizací této rovnováhy.

Při detailnějším zamyšlení, proč jsou psychedelika účinná v prvotních klinických studiích jak u deprese, tak u závislostí, je opačná aktivita a konektivita (propojenost) uvnitř DMN u obou onemocnění pouze zdánlivým paradoxem. Jak vyplývá z výše popsaného, psychedelika sníží aktivitu sítě a komunikaci uvnitř, ale posílí komunikaci se sítěmi okolo, které je u obou onemocnění sníženo. Toto brilantní pozorování autorů nedávno publikovaného literárního přehledu (Johnson, Handricks, Barrett 2019, viz níže) by mohlo být klíčem k pochopení terapeutického mechanismu působení psychedelických látek.

Filip Tylš
Česká psychedelická společnost
24. 5. 2019


Literatura
Carhart-Harris, R. L., Leech, R., Hellyer, P. J., Shanahan, M., Feilding, A., Tagliazucchi, E., ... & Nutt, D. (2014). The entropic brain: a theory of conscious states informed by neuroimaging research with psychedelic drugs. Frontiers in human neuroscience, 8, 20.
Johnson, Handricks, Barrett (2019). An integrative review of epidemiology, therapeutics, mystical experience and brain network function.
Ly, C., Greb, A. C., Cameron, L. P., Wong, J. M., Barragan, E. V., Wilson, P. C., ... & Duim, W. C. (2018). Psychedelics promote structural and functional neural plasticity. Cell reports, 23(11), 3170-3182.