Konečně pořádný blog - molekulární imunologie!

28. 07. 2007 | 17:39
Přečteno 14480 krát
V diskusi k mým předchozím příspěvkům se často objevovaly komentáře kárající mě někdy i dosti nevybíravými slovy za to, že se zabývám věcmi, kterým nerozumím (daně, radar, náboženství, pavědy, EU) a doporučující, abych se raději se držel svého kopyta, tedy molekulární imunologie.

S radostí tomuto volání vyhovuji a níže tedy píšu o tom, čemu rozumím - samozřejmě s nutnou mírou zjednodušení, asi tak na úrovni studentů ze 3. ročníku Přírodovědecké fakulty.
Předpokládám, že tento příspěvek hluboce zaujme všechny pravicové i levicové čtenáře. Pokud tomu tak skutečně bude, mohu se příště soustředit na neméně vzrušující tematiku receptorů skupiny TLR, role transkripčního faktoru FoxP3 ve vývoji a funkci buněk Treg, které mají pro náš imunitní systém skutečně zásadní význam, nebo třeba pojednám o kontroverzní otázce membránových signalizačních mikrodomén zvaných „rafty“.

A teď už rovnou nekompromisně k dnešnímu tématu:

Receptor T-lymfocytů pro antigen (TCR) je zásadní pro schopnost těchto buněk rozeznávat komplexy MHC glykoproteinů s peptidovými fragmenty cizorodých antigenů (např. virových proteinů) vystavených na povrchu buněk prezentujících antigen (APC).

TCR se skládá z vlastního receptoru rozeznávajícího antigen (kovalentní dimer transmembránových řetězců alfa a beta resp. gamma a delta) a z modulu zajišťujícího napojení na cytoplasmatické signalizační molekuly, CD3 komplexu. Ten se skládá z nekovalentních dimerů řetězců epsilon-delta a epsilon-gamma a z kovalentního dimeru (zeta)2. Zatímco řetězce CD3gamma, delta a epsilon jsou konvenčními transmembránovými proteiny s poměrně velkými extracelulárními doménami (>100 aminokyselin), řetězec zeta má jen nepatrnou (9 aminokyselin) extracelulární část, v níž je také cysteinový zbytek tvořící disulfidické můstky v dimeru. V cytoplasmatických úsecích řetězců CD3gamma, delta a epsilon se nachází po jednom sekvenčním motivu zvaném ITAM (immunoreceptor tyrosine-based activation motif), v řetězci zeta jsou tři takové tandemově uspořádané ITAM motivy. Sekvence ITAM (v jednopísmenkovém kódu poněkud zjednodušeně …YxxLxxxxxxxYxxL…) obsahují kriticky důležité tyrosinové (Y) zbytky, jejichž fosforylace je nezbytná pro zahájení signalizačního procesu (viz dále).

Některé T-receptorové komplexy jsou snad asociovány s molekulami protein tyrosin-kinas (PTK) skupiny Src (hlavně PTK Fyn). Koreceptorové molekuly (CD4 a CD8) zřejmě nejsou s TCR komplexem konstitutivně asociovány, ale připojují se k němu teprve po rozeznání MHC ligandu. Je možné, že v buněčné membráně ve skutečnosti existují jakési ostrůvky (mikrodomény) obsahující několik volně sdružených TCR komplexů a několik dalších membránových proteinů (např. adhezivních molekul). Je třeba připomenout, že na povrchu typického T lymfocytu se nachází zhruba 50 000 identických TCR komplexů a řádově podobný počet koreceptorových a různých adhezivních molekul.

Po navázání ligandu na TCR (v případě většiny alfa/beta-T buněk komplexy MHC proteinů s peptidovými fragmenty antigenů) je zahájen signalizační proces, jehož výsledky (spuštění funkčních mechanismů vedoucích aktivaci imunitní odpovědi, nebo navození stavu "tolerance", nebo dokonce apoptotická smrt T lymfocytu) se mohou diametrálně lišit v závislosti na mnoha okolnostech.
Standardní model signalizace přes TCR předpokládá, že po kontaktu s ligandem (většinou komplex MHC glykoproteinu se specifickým peptidem) dojde ke konformační změně (pravděpodobně doprovázené agregací dvou či více TCR komplexů), která způsobí autofosforylační aktivaci protein-tyrosin kinas asociovaných přímo s TCR (Fyn), resp. s koreceptory CD4 a CD8 (Lck). Tyto aktivované kinasy skupiny Src pak fosforylují kritické tyrosinové zbytky motivů ITAM v řetězcích CD3gamma, delta, epsilon, a zeta. Na fosforylované tandemové sekvence ITAM v zeta řetězcích pak nasedne pomocí dvou SH2 domén protein tyrosin kinasa ZAP70 a je poté také fosforylována Src-kinasami. Takto aktivovaná kinasa ZAP70 spolu s aktivními kinasami rodiny Src pak fosforyluje celou řadu dalších proteinů, které následně spouštějí vlastní signalizační kaskády. Hlavním substrátem aktivované ZAP70 je transmembránový adaptorový protein LAT. Na fosforylovaný LAT se váže a tím aktivuje fosfolipasa Cgamma (PLCgamma), která štěpí fosfolipid PIP2 (fosfatidylinositol 4,5-bisfosfát) na diacylglycerol (DAG) a inositoltrisfosfát (IP3). Tyto molekuly spouštějí další části signalizačních kaskád. Fosforylovaný LAT slouží jako „lešení“, kolem kterého se organizuje složitý komplex dalších signalizačních proteinů (např. Grb2, Sos1, SLP-76, Nck), který je nezbytný pro další signalizační děje nutné pro funkční aktivaci T lymfocytu.
Zásadní význam adaptorového proteinu LAT je zřejmý z toho, že jeho chybění vede k zastavení vývoje T lymfocytů a těžkým imunodeficiencím.

Molekulární mechanismy fungování antigenně specifického receptoru B lymfocytů (BCR, povrchový imunoglobulin) jsou velmi podobné jako u TCR, ale dosud se nepodařilo objevit protein podobný molekule LAT. V naší laboratoři jsme před 5 lety objevili protein, který by takovým kandidátem mohl být, a nazvali jsme ho NTAL; předběhli jsme přitom konkurenční americkou skupinu, která stejný protein popsala o několik měsíců později a nazvala jej LAB. Následné studie však ukázaly, že NTAL/LAB má spíše jiné, regulační role, a tak hledání B-lymfocytární obdoby LAT pokračuje. Nedávno jsme mezi asi 25.000 lidskými proteiny objevili dalšího nadějného kandidáta. Doufáme, že naše další testy potvrdí naše podezření, a že jako první na světě úspěšně završíme tento hon na onen „chybějící článek“. Jen aby nás tentokrát na oplátku nepředběhli ti američtí konkurenti... Takže - nikde o tom prosím raději nemluvte!

Blogeři abecedně

A Aktuálně.cz Blog · Atapana Mnislav Zelený B Baar Vladimír · Babka Michael · Balabán Miloš · Bartoníček Radek · Bartošek Jan · Bartošová Ela · Bavlšíková Adéla · Bečková Kateřina · Bednář Vojtěch · Bělobrádek Pavel · Beránek Jan · Berkovcová Jana · Bernard Josef · Berwid-Buquoy Jan · Bielinová Petra · Bína Jiří · Bízková Rut · Blaha Stanislav · Blažek Kamil · Bobek Miroslav · Boehmová Tereza · Brenna Yngvar · Bureš Radim · Bůžek Lukáš · Byčkov Semjon C Cerman Ivo · Cizinsky Ludvik Č Černoušek Štěpán · Česko Chytré · Čipera Erik · Čtenářův blog D David Jiří · Davis Magdalena · Dienstbier Jiří · Dlabajová Martina · Dolejš Jiří · Dostál Ondřej · Dudák Vladislav · Duka Dominik · Duong Nguyen Thi Thuy · Dvořák Jan · Dvořák Petr · Dvořáková Vladimíra E Elfmark František F Fafejtová Klára · Fajt Jiří · Fendrych Martin · Fiala Petr · Fibigerová Markéta · Fischer Pavel G Gálik Stanislav · Gargulák Karel · Geislerová Ester · Girsa Václav · Glanc Tomáš · Goláň Tomáš · Gregorová Markéta · Groman Martin H Hájek Jan · Hála Martin · Halík Tomáš · Hamáček Jan · Hampl Václav · Hamplová Jana · Hapala Jiří · Hasenkopf Pavel · Hastík František · Havel Petr · Heller Šimon · Herman Daniel · Heroldová Martina · Hilšer Marek · Hladík Petr · Hlaváček Petr · Hlubučková Andrea · Hnízdil Jan · Hokovský Radko · Holásková Kamila · Holmerová Iva · Honzák Radkin · Horáková Adéla · Horký Petr · Hořejš Nikola · Hořejší Václav · Hrabálek Alexandr · Hradilková Jana · Hrstka Filip · Hřib Zdeněk · Hubálková Pavla · Hubinger Václav · Hülle Tomáš · Hušek Radek · Hvížďala Karel CH Charanzová Dita · Chlup Radek · Chromý Heřman · Chýla Jiří · Chytil Ondřej J Janda Jakub · Janeček Karel · Janeček Vít · Janečková Tereza · Janyška Petr · Jelínková Michaela Mlíčková · Jourová Věra · Just Jiří · Just Vladimír K Kaláb Tomáš · Kania Ondřej · Karfík Filip · Karlický Josef · Klan Petr · Klepárník  Vít · Klíma Pavel · Klíma Vít · Klimeš David · Klusoň Jan · Kňapová Kateřina · Kocián Antonín · Kohoutová Růžena · Koch Paul Vincent · Kolaja Marcel · Kolářová Marie · Kolínská Petra · Kolovratník Martin · Konrádová Kateřina · Kopeček Lubomír · Kostlán František · Kotišová Miluš · Koudelka Zdeněk · Koutská Petra Schwarz · Kozák Kryštof · Krafl Martin · Krása Václav · Kraus Ivan · Kroupová Johana · Křeček Stanislav · Kubr Milan · Kučera Josef · Kučera Vladimír · Kučerová Karolína · Kuchař Jakub · Kuchař Jaroslav · Kukal Petr · Kupka Martin · Kuras Benjamin · Kutílek Petr · Kužílek Oldřich · Kyselý Ondřej L Laně Tomáš · Linhart Zbyněk · Lipavský Jan · Lipold Jan · Lomová Olga M Máca Roman · Mahdalová Eva · Máchalová Jana · Maláčová Jana · Málková Ivana · Marvanová Hana · Mašát Martin · Měska Jiří · Metelka Ladislav · Michálek Libor · Miller Robert · Minář Mikuláš · Minařík Petr · Mittner Jiří · Moore Markéta · Mrkvička Jan · Müller Zdeněk · Mundier Milan · Münich Daniel N Nacher Patrik · Nachtigallová Mariana Novotná · Návrat Petr · Navrátil Marek · Němec Václav · Nerudová Danuše · Nerušil Josef · Niedermayer Luděk · Nosková Věra · Nouzová Pavlína · Nováčková Jana · Novák Aleš · Novotný Martin · Novotný Vít · Nožička Josef O Obluk Karel · Ocelák Radek · Oláh Michal · Ouhel Tomáš · Oujezdská Marie · Outlý Jan P Pačes Václav · Palik Michal · Paroubek Jiří · Pavel Petr · Pavelka Zdenko · Payne Jan · Payne Petr Pazdera · Pehe Jiří · Peka Karel · Peksa Mikuláš · Pelda Zdeněk · Petrák Milán · Petříček Tomáš · Petříčková Iva · Pfeffer Vladimír · Pfeiler Tomáš · Pícha Vladimír · Pilip Ivan · Pitek Daniel · Pixová Michaela · Plaček Jan · Podzimek Jan · Pohled zblízka · Polách Kamil · Polčák Stanislav · Potměšilová Hana · Pražskej blog · Prouza Tomáš R Rabas Přemysl · Rajmon David · Rakušan Vít · Ráž Roman · Redakce Aktuálně.cz  · Reiner Martin · Richterová Olga · Robejšek Petr · Ruščák Andrej · Rydzyk Pavel · Rychlík Jan Ř Řebíková Barbora · Řeháčková Karolína Avivi · Říha Miloš · Řízek Tomáš S Sedlák Martin · Seitlová Jitka · Schneider Ondřej · Schwarzenberg Karel · Sirový Michal · Skalíková Lucie · Skuhrovec Jiří · Sládek Jan · Sláma Bohumil · Slavíček Jan · Slejška Zdeněk · Slimáková Margit · Smoljak David · Smutný Pavel · Sobíšek Pavel · Sokačová Linda · Soukal Josef · Soukup Ondřej · Sportbar · Staněk Antonín · Stanoev Martin · Stehlík Michal · Stehlíková Džamila · Stránský Martin Jan · Strmiska Jan · Stulík David · Svárovský Martin · Svoboda Cyril · Svoboda Jiří · Svoboda Pavel · Sýkora Filip · Syrovátka Jonáš Š Šebek Tomáš · Šefrnová Tereza · Šimáček Martin · Šimková Karolína · Šindelář Pavel · Šípová Adéla · Šlechtová Karla · Šmíd Milan · Šojdrová Michaela · Šoltés Michal · Špalková Veronika Krátká · Špinka Filip · Špok Dalibor · Šteffl Ondřej · Štěpán Martin · Štěpánek Pavel · Štern Ivan · Štern Jan · Štětka Václav · Štrobl Daniel T T. Tereza · Táborský Adam · Tejkalová N. Alice · Telička Pavel · Titěrová Kristýna · Tolasz Radim · Tománek Jan · Tomčiak Boris · Tomek Prokop · Tomský Alexander · Trantina Pavel · Tůma Petr · Turek Jan U Uhl Petr · Urban Jan V Vacková Pavla · Václav Petr · Vaculík Jan · Vácha Marek · Valdrová Jana · Vančurová Martina · Vavruška Dalibor · Věchet Martin Geronimo · Vendlová Veronika · Vhrsti · Vích Tomáš · Vlach Robert · Vodrážka Mirek · Vojtěch Adam · Vojtková Michaela Trtíková · Vostrá Denisa · Výborný Marek · Vyskočil František W Walek Czeslaw · Wichterle Kamil · Wirthová Jitka · Witassek Libor Z Zádrapa Lukáš · Zajíček Zdeněk · Zaorálek Lubomír · Závodský Ondřej · Zelený Milan · Zeman Václav · Zima Tomáš · Zlatuška Jiří · Zouzalík Marek Ž Žák Miroslav · Žák Václav · Žantovský Michael · Žantovský Petr Ostatní Dlouhodobě neaktivní blogy